多年來，容器密閉完整性 (CCI) 測試一直穩(wěn)步推進制藥業(yè)議程。

最新研究表明，不僅僅是安瓿瓶容易出現 CCI 缺陷。其他初級包裝類型，如小瓶、藥筒和注射器，也需要同樣的測試，尤其是在裝滿凍干產品時。因此，美國藥典 (USP) 修訂了其通則 1207，呼吁采用更加定量、經過驗證的 CCI 測試方法。預計將向非破壞性技術發(fā)生重大轉變。

如果在給藥前未檢測到 CCI 缺陷，則可能對患者造成高度危害。事實上，它們甚至比藥液中含有的顆粒更危險，因為它們可能會導致活性藥物成分 (API) 發(fā)生變化。

結果，藥物可能會失去療效或導致意想不到的副作用。在穩(wěn)定性方面，CCI 問題可能導致氧化、水解或真空損失，并對藥物的有效性和保質期產生重大影響。

美國食品和藥物管理局 (FDA) 將容器密封系統(tǒng)定義為“一起包含和保護劑型的包裝組件的總和"。1這些系統(tǒng)的完整性是確保產品和患者安全的關鍵。容器必須能夠防止產品損失，保持產品無菌，并且在某些情況下，防止氧氣進入或保持低于大氣壓的頂空壓力。

適當的測試方法能夠在產品受到污染之前檢測出漏洞，從而顯著提高患者的安全性。除了降低產品召回的風險外，CCI 測試還被證明比大多數無菌測試方法耗時更少，并且還可以顯著降低成本。2個

概率與確定性方法

USP 第 1207 章的修訂旨在列出各種 CCI 測試方法，并確定哪種方法適合產品和患者安全。3 該文件將 CCI 測試方法分為概率性或確定性。盡管概率方法依賴于包括人類判斷在內的定性信息，但確定性技術是定量的并且不易出錯。

進一步區(qū)分破壞性和非破壞性測試。例如，藍色染料測試是一種傳統(tǒng)的概率性破壞性測試，其中將包裝浸入混合有藍色染料的水中。除了使產品無法使用之外，這種方法還容易出現人為錯誤。在確定性方法中，重點是非破壞性技術，這些技術可以將通常昂貴的產品保存在容器內。

修訂后的 USP 章節(jié)應導致更加以患者為導向和與質量相關的測試方法。但是，不同的監(jiān)管機構肯定不會針對單一技術發(fā)布建議。每個產品和制造過程都需要從可用方法中仔細選擇，并且可能包含不止一種技術以在不同階段應用。新的包裝形式和藥物配方進一步需要將法規(guī)擴展到當前范圍之外。例如，歐盟 GMP 附件 1 規(guī)定，通過熔合封閉的容器，如玻璃或塑料安瓿，應接受 100% 的完整性測試。4個

然而，不僅是安瓿瓶容易泄漏或無菌違規(guī)。小瓶、注射器或藥筒在 CCI 方面的要求更高，因為它們由幾個不同的部分組成，涉及更多的潛在風險。以小瓶為例，它由玻璃容器、塞子和蓋子組成。在這里，容器密封系統(tǒng)的所有部分都需要在各個層面進行檢查。

凍干制品

在藥物研發(fā)及后續(xù)檢測要求方面，凍干產品已成為眾多制藥廠商關注的焦點。大量新的注射用產品，如抗感染藥、生物技術衍生產品和體外診斷產品都經過冷凍干燥。

在凍干過程中，產品在冷凍并置于真空下后會從產品中去除水分，從而使冰直接從固體變成蒸汽，而無需經過液相。該過程由三個獨立的、相互依存的過程組成：冷凍、初級干燥和二級干燥。5每個過程都有自己的風險，需要對產品和容器密閉系統(tǒng)進行深入測試。

實際的小瓶灌裝程序對產品無菌和包裝完整性提出了一些固有的條件。塞子放在小瓶的頂部……但不會立即密封。因此，在小瓶實際密封之前，內容物會受到污染。此外，許多類型的缺陷會導致無菌小瓶泄漏。密封問題包括塞子或瓶蓋安裝不當，以及瓶唇上的纖維或塞子與小瓶的連接不良。容器玻璃的裂紋、粗暴的操作或不正確的機器設置也可能導致泄漏。

事實上，冷凍干燥的小瓶可能具有與安瓿瓶相同的 CCI 拒絕率。迄今為止，顯著差異在于 100% CCI 僅對安瓿強制要求，而對其他容器則不強制要求。然而，許多專家預計，法規(guī)將在不久的將來做出相應的改變。

廣泛的 CCI 測試技術

市場上已經有許多確定性的、非破壞性的方法。因此，USP 修訂版并不要求開發(fā)全新的技術。相反，它將改變行業(yè)評估和使用這些方法的方式。鼓勵藥品制造商采用可顯著提高質量保證水平和檢測率的技術。選擇合適的泄漏檢測技術取決于產品和容器的具體特性，例如電導率、頂空參數、酒精含量或 API。

電導率泄漏測試 - 或高壓泄漏檢測 (HVLD) - 檢測容器壁中的泄漏。HVLD 用于檢測容器密封系統(tǒng)，包括注射用小瓶、預裝注射器和藥筒，以及裝有藥液、懸浮液和油性產品的塑料容器、袋子和小袋。該原理基于定量電導測量。它使用高達 25 千伏的導電溶液測量容器的電阻。如果發(fā)生泄漏，阻力會顯著降低。

HVLD 使用最高 25 千伏的導電溶液測量容器的電阻。如果發(fā)生泄漏，阻力會顯著降低。

非破壞性真空/壓力衰減方法適用于液體劑型、凍干產品和干粉。它通過捕獲頂空泄漏或液體產品蒸發(fā)導致的壓力升高或衰減的定量測量來促進包裝泄漏的識別。

最后但同樣重要的是，頂空分析 (HSA) 適用于在真空下填充或用氣體吹掃的凍干產品和藥物。它通過激光光譜測量通過頂空的光量，并監(jiān)測頂空氣體成分或總頂空壓力的變化。泄漏缺陷將使氣體從容器外部流入頂部空間。如果容器最初是在頂部空間使用改良氣氛處理的，則總壓力升高或氧氣壓力的部分升高可能與泄漏率相關聯(lián)。新設備能夠以每分鐘多達 600 個容器的輸出量檢查站立式和非站立式容器，并提供頂空分析、NIR（近紅外）測量和編碼的組合。為確?？煽啃院蜏蚀_性。